Desafíos para la evaluación de tecnologías en salud destinadas a enfermedades huérfanas: Aproximaciones conceptuales de ISPOR

 

La evaluación de tecnologías en salud destinadas a enfermedades huérfanas a través de los procesos estándar o convencionales para enfermedades comunes, presenta varios desafíos, los cuales están estrechamente relacionados con los desafíos para la investigación clínica en enfermedades huérfanas y sus tratamientos

Durante mucho tiempo, la industria farmacéutica no tuvo interés en desarrollar y comercializar tratamientos para pacientes con enfermedades raras, debido a la anticipación de un retorno insuficiente para un grupo muy pequeño de pacientes (1,2). Lo anterior, llevo a que los pacientes con enfermedades raras a finales del siglo XX, se organizaran para evidenciar ante los tomadores de decisiones y entidades regulatorias, las necesidades insatisfechas a nivel de atención medica que padecían, debido a la falta de alternativas terapéuticas. Además, el sentimiento común de un el trato diferencial o injusto en comparación con los pacientes con enfermedades prevalentes (1,2).
 

Esta iniciativa de los pacientes tuvo un gran impacto en las regulaciones y políticas farmacéuticas tanto en Estados unidos como en Europa, en las cuales los medicamentos destinados al diagnóstico, la prevención o el tratamiento de una enfermedad huérfana, conocidos también como medicamentos huérfanos (MH), tuvieron una atención creciente (1,2). Concretamente, en Estados Unidos con la ley de MH (1983) y en la Unión Europea con el reglamento sobre MH (2000), se implementaron beneficios, incentivos financieros y de procedimiento para facilitar la investigación, el desarrollo y la autorización de comercialización de tratamientos destinados a enfermedades raras, con el objetivo de reducir la gran necesidad insatisfecha de tratamientos y medicamentos para estos pacientes (1–4). Se cree que estas políticas y regulaciones han tenido un éxito importante (1,2,4). Solamente la EMA (European Medicines Agency) ha designado 1706 productos como MH, de los cuales 176 han sido autorizados para su comercialización (4). De manera similar, en la FDA (Food and Drug Administration) el desarrollo y comercialización de MH ha venido aumentado a lo largo de los años (2).
 

De acuerdo con Zelei et al. (5), simultáneamente con el aumento del desarrollo de MH, las normativas plantearon varios dilemas emergentes, siendo uno de los más problemáticos el cómo realizar las evaluaciones de tecnologías en salud (HTA, por sus siglas en inglés) para los MH. Un tema no menor, ya que la mayoría de países se basan en las HTA para la toma de decisiones relacionadas con la disponibilidad, el reembolso y el precio de los tratamientos en los sistemas de salud (1,4).
 

En una HTA tradicional, el valor de una tecnología se evalúa a partir de múltiples dimensiones, donde algunas se centran principalmente en la eficacia y seguridad del tratamiento o medicamentos, y las consecuencias económicas de su reembolso (1). No obstante, por los altos costos de adquisición y las incertidumbres aparentes en cuanto a la efectividad (al menos durante la presentación de requerimientos para la aprobación) de los MH, se reconoce cada vez más que puede ser difícil someter este tipo de tecnologías a los procesos convencionales o estándar de una HTA (4,6,7).
 

En la literatura, se ha generado varias aproximaciones conceptuales que resumen los desafíos para la evaluación de tecnologías en salud desatinadas a enfermedades huérfanas, las cuales están ampliamente relacionados con los desafíos para el desarrollo e investigación de este tipo de tratamientos (6,7). Una de la más amplias y citadas es la del grupo de interés de enfermedades raras de la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía e Investigación de Resultados (ISPOR, por sus siglas en inglés)(7). Según este grupo, existen desafíos para la investigación en enfermedades huérfanas, que a su vez generan desafíos para las evaluaciones de medicamentos o tratamientos para estas condiciones (ver figura 1).
 

Figura 1. Retos para la investigación en enfermedades huérfanas y desafíos para la evaluación de tratamientos para enfermedades huérfanas según Nestler-Parr et al. (7).

Fuente: Nestler-Parr S, Korchagina D, et al. Challenges in Research and Health Technology Assessment of Rare Disease Technologies: Report of the ISPOR Rare Disease Special Interest Group. Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. 2018 May 1;21(5):493–500.

 

Los desafíos para la investigación están relacionados con la baja prevalencia de estas enfermedades y se agrupan en tres categorías: el reconocimiento y diagnóstico de las enfermedades, la evaluación de la efectividad del tratamiento, y el reclutamiento de los pacientes. En relación con la primera categoría, la baja prevalencia de la enfermedad genera varios desafíos para el reconocimiento y diagnóstico de la enfermedad (7):

 
• Falta de familiaridad con las enfermedades huérfanas: el conocimiento limitado o insuficiente de la enfermedad pueden aumentar la probabilidad de un diagnóstico erróneo y retrasar un diagnóstico preciso.

 

• Heterogeneidad de la enfermedad: la heterogeneidad en la patogenia, la presentación de los síntomas, la historia natural, la gravedad y la progresión de la enfermedad dificultan la caracterización de los pacientes que padecen una enfermedad huérfana, tanto para la investigación como para la práctica clínica.

 

• Dificultades para establecer criterios diagnósticos específicos y sensibles: según los autores de ISPOR, el establecimiento de criterios de diagnóstico relevantes y específicos, incluidas las pruebas de diagnóstico, puede verse obstaculizado por la falta de: i)una cohorte de pacientes lo suficientemente grande a partir de la cual se puedan caracterizar los criterios de manera confiable, ii) consenso sobre los criterios de diagnóstico debido a la presentación heterogénea de la enfermedad y iii) criterios de diagnóstico que son aplicables a todos los casos en todo el rango de heterogeneidad de la enfermedad.

 

• Diagnóstico erróneo: todos los problemas anteriores, pueden resultar en diagnósticos erróneos, que a su vez pueden resultar en tratamientos inadecuados.

 

• Variación geográfica: la prevalencia de una enfermedad huérfana puede variar entre regiones y países, desde la agrupación en algunas áreas geográficas hasta la amplia dispersión en otras.

 

Respecto con la evaluación de la efectividad del tratamiento, existen varios desafíos asociados en las enfermedades huérfanas, como consecuencia directa de su rareza y fenotipo clínico variable (7):

 
• Heterogeneidad del pronóstico y efecto del tratamiento: la mezcla de rareza y heterogeneidad de la enfermedad reduce la certeza con la que se puede determinar la eficacia, seguridad y efectividad de una tecnología destinada a una enfermedad huérfana, dado que el efecto de una intervención puede variar entre una sola enfermedad de este tipo.

 

• Sesgo de selección: en los ensayos clínicos pueden estar sesgados hacia la inclusión de pacientes con una enfermedad y síntomas más graves, dado que son más fácil de identificar. Además, los ensayos clínicos tienen una tendencia a realizarse en centros que tratan pacientes con enfermedades huérfanas específicas, lo cual puede dar lugar a un sesgo de este tipo, por la inclusión de pacientes que tienen la capacidad de asistir a estos lugares.

 

• Incertidumbres relacionadas con los resultados de los ensayos validados: el desarrollo y la validación de resultados clínicos informados por el paciente o el observador específicos para la enfermedad, sensibles, sólidos y relevantes es más desafiante para las enfermedades huérfanas.

 

En lo que respecta a la categoría del reclutamiento de los pacientes, se han planteado diferentes desafíos relacionados con la rareza de la enfermedad (7):

 
• Limitaciones geográficas en el reclutamiento de pacientes: la identificación y el estudio de una enfermedad huérfana en distintas zonas geográficas, tienen como factores influyentes las diferencias geográficas en la experiencia clínica (lugares con centros de expertos) y la prevalencia de la enfermedad.

 

• Sistemas de codificación insuficientemente específicos: los sistemas de codificación de diagnóstico comunes, pueden no ser lo suficientemente específicos o sensibles para ciertas enfermedades huérfanas. En consecuencia, los pacientes con una enfermedad huérfana pueden ser difíciles de identificar a través de los registros médicos y otros tipos de base de datos.

 

• Obstáculos éticos y legales: la aleatorización y la inclusión de brazos de control pueden no ser éticos, en algunos estudios de intervención en enfermedades huérfanas. Así mismo, alcanzar un tamaño de muestra suficiente en estudios prospectivos también se ve limitada por obstáculos éticos y legales.

 

Los desafíos expuestos para la investigación en enfermedades huérfanas, relacionados con la baja prevalencia de este tipo de patologías, generan también diferentes desafíos para las HTA estándar. Estos desafíos se pueden agrupar en dos categorías: ausencia de un método adaptado de HTA para los tratamientos de enfermedades huérfanas e incertidumbres paras las autoridades de HTA (7).
 

En términos del método de HTA, los procesos de evaluación estándar requieren información robusta sobre la eficacia, la efectividad y los costos de las nuevas intervenciones de atención. No obstante, por los desafíos de la investigación en enfermedades huérfanas y sus tratamientos, es factible que no siempre esta información esté disponible para al momento de realizar la HTA. Por lo tanto, un proceso de evaluación estándar se enfrenta a los siguientes desafíos (7):

 
• Falta de datos clínicos suficientes y robustos: la evidencia clínica disponible suele ser limitada. Una gran parte de los ensayos presentados para los procesos de aprobación, son ensayos no aleteorizados o de un solo brazo.

 

• No hay un estándar de atención establecido: los métodos estándar de HTA se basan en un análisis comparativo de la tecnología de interés frente a la mejor alternativa de tratamiento disponible. En las enfermedades huérfanas, puede no existir una alternativa de tratamiento y la mejor atención de soporte puede diferir entre áreas geografías. Además, es factible que su efectividad y costo no esté bien establecidos o estudiados.

 

• Conocimiento insuficiente de la historia natural de la enfermedad: la poca información confiable sobre la carga de la enfermedad en términos clínicos, humanos y económicos en las enfermedades huérfanas, genera un desafío para la evaluación precisa del valor y el impacto de una tecnología destinada a una enfermedad huérfana.

 

• Falta de instrumentos validados para evaluar los resultados de eficacia y efectividad: la poca disponibilidad de datos robustos sobre resultados a largo plazo, como la mortalidad, y de instrumentos de calidad de vida validados, limitan la estimación confiable del beneficio de la tecnología de interés.

 

• Ampliación de umbrales de razón incremental de costo-efectividad (RICE, ICER por sus siglas en inglés): cuando el proceso de evaluación se basa únicamente en el criterio de rentabilidad, es probable que el ICER resultante supere el valor del umbral.

 

Finalmente, las agencias y evaluadores de tecnologías en salud, se enfrentan a la incertidumbre en el proceso de evaluación en diferentes aspectos como (7):

 
• La traducción de los datos de eficacia clínica de los ensayos en estimaciones de efectividad clínica en un entorno real.
• Evaluar el valor agregado general de la nueva tecnología de salud y la medida en que aborda las necesidades médicas actuales no satisfechas.
• Cuantificar los costos de atención médica, la utilización y los posibles ahorros durante la vida de la enfermedad o del paciente, en el contexto de su respectivo entorno de atención médica.

 

Conclusión:

A nivel global se han establecido diferentes regulaciones y políticas farmacéuticas que buscan promover el desarrollo y comercialización de tratamientos para enfermedades huérfanas. Sin embargo, el desarrollo de nuevos medicamentos o tratamientos para enfermedades poco prevalentes se enfrentan a diferentes desafíos para la investigación y procesos de HTA.
 

Los desafíos para la investigación en enfermedades huérfanas y sus tratamientos, están vinculados predominantemente con la baja prevalencia de estas enfermedades, los cuales a su vez, están relacionados con los desafíos para los procesos estándar o tradicionales de HTA.
 

En conjunto, estos desafíos de investigación y de HTA, generan incertidumbre para las entidades de los sistemas de salud y evaluadores de tecnología. Esto puede tener un impacto en las decisiones relacionadas con rembolso, cobertura y la equidad del acceso de los pacientes a los tratamientos o tecnologías en salud destinadas a enfermedades huérfanas.
 

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Referencias

1. Blonda A, Denier Y, et al. How to Value Orphan Drugs? A Review of European Value Assessment Frameworks. Front Pharmacol. 2021 May 12;12:695.

2. Bouwman ML, Sousa JJS, et al. Regulatory issues for orphan medicines: A review. Health Policy Technol. 2020 Mar 1;9(1):115–21.

3. Brenna E, Polistena B, et al. The implementation of health technology assessment principles in public decisions concerning orphan drugs. Eur J Clin Pharmacol. 2020 Jun 1;76(6):755–64.

4. Nicod E, Whittal A, et al. Are supplemental appraisal/reimbursement processes needed for rare disease treatments? An international comparison of country approaches. Orphanet J Rare Dis. 2020 Jul 20;15(1):1–14.

5. Zelei T, Molnár MJ, et al. Systematic review on the evaluation criteria of orphan medicines in Central and Eastern European countries. Orphanet J Rare Dis. 2016 Jun 4;11(1).

6. Nicod E, Annemans L, et al. HTA programme response to the challenges of dealing with orphan medicinal products: Process evaluation in selected European countries. Health Policy. 2019 Feb 1;123(2):140–51.

7. Nestler-Parr S, Korchagina D, et al. Challenges in Research and Health Technology Assessment of Rare Disease Technologies: Report of the ISPOR Rare Disease Special Interest Group. Value Health. 2018 May 1;21(5):493–500.